Un medic român, printre cercetătorii care au crescut creier uman în șoareci de laborator. Premieră în studierea bolilor neurologice

Un medic român, Sergiu Pașca, se numără printre autorii unui studiu în care cercetătorii au transplantat țesut cerebral uman în creierul unor șoareci modificați genetic.

Sergiu Pașca este unul dintre autorii seniori ai studiului. Foto: pascalab.org

Cercetarea bolilor neurologice pornește de la o problemă pe care oamenii de știință nu o pot rezolva la fel de simplu ca în cazul altor organe: nu pot preleva, pur și simplu, o mostră din creierul unui pacient viu pentru a o examina la microscop. În cazul ficatului, al rinichilor sau al unei tumori, medicii pot face o biopsie și pot analiza țesutul, însă, prelevarea unei bucăți dintr-o anumită zonă a creierului poate afecta funcțiile controlate de acea regiune.

Din acest motiv, cercetătorii caută alte modalități de a studia țesutul cerebral uman. În laborator au fost dezvoltate structuri tridimensionale din celule stem, cunoscute drept „mini-creiere”. Acestea reproduc unele dintre caracteristicile țesutului cerebral, dar nu au toate conexiunile naturale, vasele de sânge și stimulii senzoriali pe care îi primește creierul în timpul dezvoltării.

Au fost încercate și transplanturi de mici fragmente de țesut cerebral uman în creierul unor șoareci și șobolani. Aici apărea însă o altă problemă: țesutul animal se dezvoltă mai repede și ajunge să limiteze extinderea țesutului uman transplantat.

Un român, printre autorii noului studiu

Pornind de la această problemă, o echipă de cercetători a conceput un nou studiu, care a fost publicat în revista de profil Nature astfel încât țesutul uman să aibă mult mai mult spațiu pentru a se dezvolta în cortexul şoarecilor de laborator.

Printre autorii studiului se numără medicul și cercetătorul de origine română Sergiu Pașca, neurobiologul Karl Deisseroth și Konstantin Kaganovsky, primul autor al lucrării.

Sergiu Pașca a absolvit medicina la Cluj și lucrează la Stanford, unde conduce programul de organogeneză cerebrală. În studiul din Nature, el este unul dintre autorii seniori, alături de Deisseroth.

Şoareci modificaţi genetic

Pentru experiment, cercetătorii au modificat genetic embrionii de șoarece astfel încât să nu își formeze neocortexul și hipocampul. Au inactivat gena Esco2, iar această modificare a împiedicat dezvoltarea acestor structuri cerebrale.

Creierul animalelor a ajuns astfel să aibă aproape jumătate din masa unui creier normal. În craniu a rămas un spațiu mare, care putea fi ocupat de țesut cerebral uman.

La scurt timp după naștere, cercetătorii au implantat în fiecare pui câte patru fragmente de țesut cortical uman. Procedura, denumită de cercetători xenocorticație, a avut o rată de adaptare de peste 86%.

În lunile următoare, țesutul transplantat a continuat să crească. Între a doua și a treia lună, volumul lui s-a mărit de aproape cinci ori.

La aproximativ trei luni de la transplant, celulele umane reprezentau aproape 92% din țesutul cortical al șoarecilor, iar densitatea ajunsese la aproximativ 32.000 de neuroni pe milimetru cub.

Analizele genetice au arătat că țesutul format reproducea compoziția celulară a cortexului uman aflat spre sfârșitul celui de-al doilea trimestru de dezvoltare fetală.

Cercetătorii au identificat inclusiv tipuri de neuroni care lipsesc în mod normal din creierul șoarecilor. Printre aceștia se numără neuronii de proiecție din stratul 5 al cortexului și neuronii Von Economo, celule mari, alungite și rare, întâlnite la oameni și la alte mamifere cu creiere complexe, inclusiv cetacee.

Celulele umane au format conexiuni cu creierul șoarecilor

Țesutul transplantat nu a rămas izolat în spațiul în care fusese implantat. Cercetătorii au observat că celulele umane primeau semnale de la zone situate mai profund în creierul animalelor, inclusiv de la talamus.

În același timp, axonii neuronilor umani, adică prelungirile prin care aceste celule transmit semnale, au parcurs distanțe lungi și au ajuns până în măduva spinării cervicale.

Experimentul a arătat astfel că țesutul cerebral uman poate să se dezvolte într-un organism viu, să ocupe o mare parte din zona corticală și să formeze conexiuni cu sistemul nervos al animalului.

De ce ar putea fi important pentru bolile neurologice

Cercetarea are legătură directă cu dificultatea de a studia țesutul cerebral al unui pacient viu. Una dintre posibilități este folosirea celulelor provenite chiar de la persoana care are boala.

Cercetătorii pot lua celule de piele, le pot reprograma și pot obține din ele țesut cerebral. Celulele păstrează genele persoanei de la care au fost prelevate, ceea ce înseamnă că țesutul rezultat poate reproduce anumite caracteristici genetice ale pacientului.

Într-un astfel de model, cercetătorii pot urmări ce nu funcționează normal în țesutul cerebral și pot testa medicamente înainte ca acestea să fie administrate pacientului.

Medicul Mihail Pautov, care a comentat studiul pe pagina sa de Facebook, a pus această idee în legătură cu sindromul Timothy și a afirmat că echipa lui Sergiu Pașca a identificat astfel defectul implicat în boală și un medicament candidat, care a intrat ulterior în primele studii pe oameni.

În comentariul său, Pautov explică și de ce consideră că experimentul depășește interesul pentru un model animal:

„Un medic român a crescut creier uman (țesut) în șoareci, iar la trei luni după operație 92% din scoarța cerebrală a acelor animale era umană. Studiul a apărut ieri în Nature.

Îl cheamă Sergiu Pașca, a terminat medicina la Cluj și conduce la Stanford programul de organogeneză cerebrală. Este cel mai bine cotat om de știință român din diaspora și printre cei mai buni neurocercetători din lume. Am stat de vorbă cu el la începutul anului, în studioul din Londra, și mi-a explicat atunci exact unde se blocase medicina la creier. Ieri am citit cum a deblocat-o.

Și nu e o știre despre șoareci, ci despre noi. Peste 4 din 10 oameni de pe planetă trăiesc cu o afecțiune a sistemului nervos, de la migrenă și epilepsie până la autism, Alzheimer și accident vascular, iar bolile astea produc astăzi mai multă suferință și dizabilitate decât cele de inimă. Pentru aproape niciuna nu avem un tratament care să atace cauza, și nu pentru că nu s-a încercat, ci pentru că la creier ne lipsește instrumentul cu care a avansat tot restul medicinei.

La ficat, la rinichi, la orice tumoră, când nu înțelegem ce se întâmplă, luăm o bucățică și ne uităm la ea la microscop. Se numește BIOPSIE și pe ea stă medicina modernă.

Din creierul unui om viu nu poți lua o bucățică ca să studiezi o boală, pentru că fiecare milimetru de acolo e cineva: un cuvânt, o amintire, o bucată de personalitate. Așa că despre autism sau schizofrenie am învățat din creiere de șoarece, care nu fac bolile astea, și din creiere umane privite la autopsie, când totul s-a terminat deja. E ca și cum ai vrea să afli de ce se strică un motor, dar ai voie să te uiți doar la motorul altei mașini, sau la al tău după ce a explodat.

Sergiu a ocolit această problemă”, a scris Mihail Pautov.

Întrebări despre limitele cercetării

În ciuda cantității mari de țesut uman din scoarța cerebrală, șoarecii au rămas șoareci. La testele comportamentale, animalele s-au comportat asemenea șoarecilor de aceeași vârstă.

O întrebare importantă pentru cercetările viitoare este ce s-ar întâmpla dacă țesutul uman ar ajunge să se plieze și să se organizeze în straturi asemenea unei scoarțe cerebrale propriu-zise. O altă limită este legată de eventuale experimente pe maimuțe.

Tocmai aceste posibilități au dus la discuții despre regulile etice care ar trebui stabilite înainte ca cercetarea să ajungă la astfel de etape. Sergiu P. Pașca a organizat anul trecut o conferință dedicată acestor probleme, în același loc din California în care, în 1975, au fost discutate probleme legate de ingineria genetică.