Vaccinul anti SARS-CoV-2. Când politica interferează cu ştiinţa sau „când graba poate strica treaba”!

Plictisiţi de distanţare şi izolare, unii consideră că a cam sosit timpul să nu mai băgăm în seamă pandemia, alţii sunt preocupaţi de tratamente şi de vaccinul care ar putea să oprească această molimă. În ultimele zile, numeroase controverse sunt ridicate în spaţiul public privind vaccinul anti-COVID, când va apărea, cum va fi distribuit, când şi dacă vom avea acces la el.

Demersurile lui Donald Trump de a obţine un vaccin anti Sars-Cov-2 cu viteza warp şi Iniţiativa COVAX

În luna aprilie a acestui an preşedintele american a anunţat iniţiativa sa, denumită Operaţiunea Warp Speed (viteza warp este invocată în serialul de ştiinţifico-fantastic Star Trek, în anii 60 ai secolului trecut, având sensul unei viteze superioare celei a luminii). Practic, Donald Trump este hotărât să scurteze şi chiar să anuleze unele din etapele licenţierii unui vaccin, obţinând pentru aceasta susţinerea principalilor producători! Astfel, SUA s-a angajat să sprijine producerea în masă a oricărui vaccin candidat, care are minime dovezi de eficacitate şi siguranţă, bazându-se numai pe datele preliminare. 

Drept urmare, riscul financiar al eşecului firmelor incluse în program de a descoperi un nou vaccin a fost translatat, în parte pe bugetul de stat al SUA iar, cel puţin teoretic, etapa finală a cercetării urmând a se desfăşura concomitent cu administrarea vaccinului in masă. Cercetătorii nu susţin aceasta intenţie însă încearcă în diferite moduri de a pondera entuziasmul liderului de la Casa Albă, prin afirmaţii adesea interpretabile.  Chiar de curând, dr. Stephen Hahn, comisar al Food and Drug Administration (FDA), autoritatea care aproba noile medicamente şi vaccinuri în SUA, a dat asigurări că nu va fi încălcată nicio regulă în curs, ba mai mult, toate procedurile şi dezbaterile inerente privind eventuala aprobare a unui vaccin vor fi transparente, publice în totalitate. 

Atât doar ca respectarea regulilor însemnă că aprobarea unui vaccin în următoarele două luni, aşa cum ar dori Trump, este o imposibilitate fizică.  Hahn i-a spus senatorului Mitt Romney că întregul proces al FDA de a face o recomandare poate dura „săptămâni, uneori luni” şi a explicat că agenţia nu şi-a luat angajamentul unei încălcări a procedurilor şi nici nu şi-a asumat termene în orb, fără a cunoaşte complexitatea sau volumul de datele furnizate de studiile clinice. 

„FDA nu va autoriza sau aproba niciun vaccin Covid-19 înainte de a îndeplini aşteptările riguroase ale agenţiei în materie de siguranţă şi eficacitate. Deciziile de autorizare sau aprobare a oricărui astfel de vaccin sau terapeutic vor fi luate de personalul dedicat carierei de la FDA, prin procesele noastre de revizuire amănunţite, iar ştiinţa ne va ghida deciziile ", a promis dr. Stephen Hahnîn faţa senatorilor americani.

Dr. Robert Redfield, şeful Centrului pentru control şi prevenire a bolilor din SUA (CDC), a declarat în faţa unei comisii senatoriale că „orice vaccin disponibil în noiembrie sau decembrie va fi în aprovizionare foarte limitată”, iar cel mai probabil disponibilitatea pe scară largă până la sfârşitul primăverii sau verii anului viitor este puţin probabilă. Preşedintele l-a taxat imediat etichetându-l ca fiind o persoană “confuză”!

În acelaşi timp, o acţiune oarecum similară celei a SUA se desfăşoară la nivel mondial sub denumirea de Iniţiativa COVAX.  Aceasta este condusă în colaborare de Coaliţia pentru inovaţii pentru pregătirea epidemică (CEPI), Gavi - Alianţa pentru vaccinuri şi de Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS) - care lucrează în parteneriat cu producătorii de vaccinuri din ţările dezvoltate şi în curs de dezvoltare. 

Iniţiativa a presupus înţelegeri cu producătorii a 9 vaccinuri candidat (fiind luate în considerare extinderea la încă alte 9), şi cu guvernele din 172 de tari. Astfel s-au stabilit cote pe care fiecare ţară se obligă să le achiziţioneze, anumite plaje de costuri ale vaccinului şi chiar sume care să acopere pierderile, în cazul în care unele ţări se vor retrage din această iniţiativă. 

Scopul urmărit a fost acela de nu lăsa nicio ţara să stea la coadă în vederea achiziţionării viitorului vaccin. Pentru aceasta, producătorii respectivi primesc anumite sume de bani pentru cercetare şi producţie, fiind asiguraţi în parte şi pentru riscul eşecului eforturilor lor de cercetare. 

Ministrul Sănătăţii, Nelu Tătaru anunţa că România, prin intermediul UE, a optat pentru comanda a 1,29 milioane de doze într-o primă etapă, cu posibilitatea de a vaccina în final 10,7 milioane de cetăţeni, indiferent de cine va câştiga cursa şi cine va oferi primul vaccinul. (Cum va ajunge România să vaccineze jumătate din populaţie în condiţiile în care nu a reuşit niciodată să vaccineze antigripal mai mult de 3,5 milioane de persoane într-un an este subiectul unor analize ulterioare).

Însă, ca şi în cazul iniţiativei separate a SUA şi Iniţiativa COVAX, la care participă şi UE, este limitată de îndeplinirea unor etape care nu pot fi sărite fără a încălca legislaţia internaţională în vigoare.

Totuşi, cât de repede poate ajunge un vaccin nou, de la planşeta la beneficiarul final? 

Producerea unui medicament sau a unui vaccin, necesita un drum lung şi anevoios.

Până în prezent, cel mai scurt timp pentru dezvoltarea unui vaccin a fost cel împotriva oreonului, care a necesitat doar 4 ani pentru a fi cercetat şi pus pe piaţă, în anul 1948. Este drept, acesta a fost considerat insuficient de eficient şi curând abandonat, conferind doar o imunitate de scurtă durată. Cercetările ulterioare s-au întins pe alţi 20 de ani iar noul vaccin a fost aprobat pentru a fi folosit pe scară largă în SUA după încă 10 ani!

De atunci însă s-au înregistrat salturi tehnologice însă au fost ridicate şi necesare bariere administrative. Aşa se face că amintitul „record” este încă în vigoare.

O primă etapă a cercetării durează în medie, între 3 şi 6 ani, se desfăşoară în preclinic, pe culturi de celule, ţesuturi, pe organe separate până la animale de laborator şi se urmăreşte identificarea efectelor şi a mecanismelor probabile de producere a acestora. Cel mai important însă este efectuarea exhaustivelor baterii de teste de toxicitate. Abia înarmat cu toate aceste dovezi, sponsorii cercetării depun o cerere la autorităţile competente pentru a li se aproba cercetarea pe subiecţi umani. Aceasta aprobare, deşi se acordă în 30 de zile, presupune studierea temeinică a dovezilor depuse. Dacă există cea mai mică urmă de îndoială privind toxicitatea sau teratogenitatea unui produs candidat, aprobarea utilizării pe subiecţi umani este exclusă!

Urmează etapa cercetării pe subiecţi umani, care include trei faze până la momentul licenţierii produsului.

Într-o primă fază sunt implicaţi 20-80 de voluntari sănătoşi, de regulă selectaţi din rândul studenţilor la medicină, capabili să înţeleagă cât mai aprofundat riscurile primei studieri a produsului respectiv. Se urmăresc, aspecte legate de siguranţă, drumul substanţei în corpul uman, de la locul de administrare până la eliminare precum şi nivelul răspunsului imun. Ulterior subiecţii sunt expuşi agentului patogen. În cea de-a II fază, testarea este crescută la un număr de câteva sute de persoane (în mai multe studii de această dimensiune) atenţia fiind îndreptată către dozele administrate, categoriile de subiecţi, în funcţie de vârstă şi eventuale comorbidităţi, rezultatele fiind comparate cu grupuri placebo (care nu primesc substanţa activă). În continuare se urmăresc eventualele reacţii adverse precum şi nivelul efectului vaccinului. Doar rezultatele vădit pozitive fac ca autorităţile să aprobe trecerea la studiile de faza III, care se apropie cel mai mult de condiţiile din lumea reală. Fără aceste rezultate încurajatoare nici sponsorul cercetării nu cuteză a trece la pasul rmător, care presupune costuri de 200-500 milioane de dolari! În această fază se urmăriesc, pe lângă eventuale reacţii adverse care nu au putut fi încă surprinse, eficacitatea imunizării, atât prin titrurile de anticorpi cât şi prin comparaţiile cu populaţia generală, expusă natural la agentul patogen. În această fază sunt înrolaţi între 30-40.000 de subiecţi. Fiecare din aceste 3 faze necesită timp pentru înrolare, administrarea vaccinului, culegerea, analiza datelor şi redactarea rapoartelor şi obţinerea aprobărilor de trecere de la un tip de studiu la altul şi în cele din urmă aprobarea licenţierii. Vorbim de luni şi chiar ani pentru fiecare etapă pentru obţinerea licenţierii fiind necesar, de regulă, 5-7 ani, care se adaugă celor necesari studiilor preclinice. În mod optimist, un vaccin nu poate fi obţinut mai repede de 10-15 ani.

Cu toate acestea, avansurile tehnologice şi determinarea (graba) autorităţilor de a dezvolta un  vaccin anti-covid-19 a făcut posibil ca cel puţin unul dintre competitori să atingă stadiul III al cercetării clinice în numai 2 ani! În aceiaşi fază se afla şi vaccinul rusesc însă, în condiţiile în care Rusia a optat să nu respecte regulile internaţionale privind cercetarea în domeniul medicamentului şi evitând publicarea obligatorie a cercetărilor preliminare, vaccinul respectiv nu justifică atenţia, cel puţin deocamdată.  

De ce este necesar un proces atât de lung şi de dificil de parcurs? Începuturile reglementarilor privind siguranţa medicamentelor şi vaccinurilor 

Crearea FDA în anul 1906 este legată tocmai de situaţii create de două vaccinuri!  La începutul secolului XX, în SUA au apărut două epidemii de tetanos, în 1901 în Saint Louis, Missouri şi un an mai târziu în Camden, New Jersey. În urma primei anchete farmaco-epidemiologice efectuate vreodată, s-a dovedit că „epidemiile” respective se datorează contaminării în lanţul de producţie a antitoxinei difterice, într-un caz, şi a vaccinului antivariolic, în cel de-al doilea caz. Ca urmare, a fost emisă prima legislaţie americană care privea producerea vaccinurilor – Legea produselor biologice din anul 1902, urmate fiind de amintita înfiinţare a FDA. Astfel, a fost redată încrederea populaţiei americane în produsele farmaceutice.

Un alt caz celebru, petrecut în 1957, a făcut ca utilitatea şi încrederea în FDA şi în procedurile sale să fie confirmate. În întreaga lume, începuse comercializarea unui medicament „minune” produs în Germania, talidomida, care avea, printre altele, proprietatea de a înlătura greţurile specifice primului trimestru de sarcină. Producătorul german a optat de a vinde licenţa de fabricare unui număr mare de alţi producători, atât doar ca într-una din cele mai mari pieţe de desfacere, SUA, aprobarea înregistrării noului medicament s-a lovit de opoziţia singulară a unui funcţionar FDA. Frances Kelsey a fost cea insărcinată cu revizuirea dosarului, ajungând la concluzia că, deşi substanţa era deja comercializată în alte 20 de ţări, nu există suficiente dovezi care să susţină siguranţa produsului şi punerea pe piaţă în SUA. În pofida tuturor presiunilor funcţionarul nu şi-a dat acordul. La scurt timp, ştirile venite din Europa, privind apariţia unei „epidemii” de focomelie (malformaţie congenitală, nou-născuţii neavând mâini sau picioare, sau acestea fiind doar rudimentare). Investigaţiile epidemiologice au identificat în cele din urmă agentul vinovat, talidomida, medicamentul ”minune”. Kelsey a primit cea mai înaltă distincţie civilă din partea preşedintelui Kennedy, pentru salvarea familiilor americane de drama de a avea copii cu malformaţii.

De atunci, FDA şi-a făcut un titlu de glorie ca fiind administraţia de aprobare a medicamentelor cu cele mai înalte standarde de siguranţă, chiar dacă în timp, procedurile şi standardele sale au fost adoptate de agenţiile din întreaga lume!  

Pot fi scurtate termenele si etapele de studiere ale unui medicament/vaccin nou?

 Regulile pe care trebuie să le respecte o substanţă sau medicament au mai fost amendate, considerate uneori a fi prea rigide, fiind acceptate unele excepţii. Astfel, în cazul unor medicamente destinate persoanelor bolnave de cancer, a fost acceptată înregistrarea temporară a produselor încă din faza III-a a cercetării (când medicamentul considerat eficace şi sigur în faza a II-a) este administrat la zeci de mii de pacienţi înrolaţi în studii clinice. S-a considerat că aceşti pacienţi se confruntă cu perspectiva morţii chiar dacă un produs promiţător se află încă în stadiul procedurilor de aprobare. La sfârşitul studiilor de faza III, producătorul completează datele de la dosar iar aprobarea temporară devine definitiva sau este respinsă. Situaţii similare au fost create şi de multitudinea de medicamente destinate unor boli rare, care afectează un număr foarte mic de persoane.

Scurtarea termenelor pentru vaccinul anticovid-19 pleacă de la aceste precedente însă situaţiile sunt sensibil diferite!

Astăzi, funcţionarii FDA se văd confruntaţi cu dorinţa preşedintelui american de a finaliza studierea substanţelor candidat şi de a licenţia cel târziu pâna în ziua alegerilor prezidenţiale un vaccin anti-COVID. Având în vedere istoria sa, este puţin probabil ca FDA să dea curs acestor presiuni.

Există riscul ca graba să strice treaba?

Categoric, răspunsul la întrebarea de mai sus este DA!

Rapid nu înseamnă şi sigur. Spre exemplu, studiul cel mai avansat, este cel desfăşurat de consorţiul dintre Astra-Zeneca şi Universitatea Oxford. În 9 Septembrie, în conformitate cu regulile de bună practică în studiile clinice, în urma raportării unui eveniment advers grav, studiul a fost oprit, în sensul că nu au mai fost administrate doze de vaccin la voluntari. O comisie de experţi independenţi a stabilit că afecţiunea respectivă, deşi inexplicabilă, nu poate fi atribuită administrării substanţei candidat. În absenţa dovezilor, 5 zile mai târziu s-a decis continuarea studiului.

Cititorul trebuie să înţeleagă că astfel de studii au o importanţă deosebită pentru producători, riscurile fiind în balantă cu beneficiile materiale. Studiile de faza III se efectuează pe un număr de zeci de mii de voluntari. În cazul vaccinurilor, majoritatea acestor voluntari sunt persoane sănătoase. Spre deosebire de alte medicamente, în care penetrarea pieţii se face pe o curbă ascendentă, pas cu pas, existenţa celor două înţelegeri comerciale amintite face că distribuţia vaccinului „câştigător” să se facă pe scară largă, practic concomitent, inclusiv la persoane care suferă de diverse comorbidităţi. În cazul clasic, penetrarea treptată a pieţii lasa timp că reacţiile adverse nedescoperite în studiile de faza III să fie raportate şi studiate. În cazul distribuţiei unui vaccin în plină pandemie, acest timp nu există. Pentru a avea un termen de comparaţie, una din cele mai spectaculoase prăbuşiri ale unui medicament considerat „minune” a fost retragerea de pe piaţă a produsului antiinflamator Vioxx (rofecoxib), după numai 4 ani de comercializare, timp în care au fost administrat la aproximativ 80 de milioane de persoane, din care se estimează că între 90-140 de mii de persoane au suferit afecţiuni ale inimii ca urmare a tratamentului. Firma producătoare, deşi una din cele mai mari din lume, a ajuns în pragul falimentului şi a avut nevoie de mai mult de un deceniu pentru a se reabilita financiar! În cazul vaccinului anti-COVID-19, în numai câteva luni se preconizează administrarea la 300-500 milioane de persoane. O reacţie adversă gravă, de genul mielitei transverse (dacă ar fi să ne referim la cazul pentru care a fost oprit temporar studiul Astra-Zeneca Oxford) ar fi dramatică pentru pacienţi şi mortală pentru companie!

Profiturile potenţiale vor fi înghiţite de două categorii de pierderi: cele datorate victimelor şi cele datorate căderii acţiunilor listate de bursă. Licenţierea conduce la o vădită creştere a valorii acţiunilor, retragerea licenţei va avea efectul contrar, prăbuşirea putând fi mult sub valoarea iniţială (pe lângă profitul nerealizat adăugindu-se despăgubirile şi mai ales scăderea încrederii în respectivul producător).

Un asemenea scenariu negativ va face ca în pofida concurenţei acerbe, majoritatea competitorilor să fiind ei însuşi foarte precauţi şi să nu accepte nici un fel de rabat de la raportarea şi investigarea oricăror reacţii adverse grave! Şi, din nou, precauţiile necesită timp!

Pe de altă parte, am convingerea că repetarea unui eveniment similar sau asemănător, de afectare neurologică, în cazul aceluiaşi produs aflat în studiu, va conduce direct la abandonarea sa.

Graba poate conduce şi la efecte mult mai grave, pe termen lung, capabile să afecteze pe toţi producătorii de vaccinuri. În lume se face simţit un zgomotos curent anti-vaccinist, care cuprinde oameni de bună credinţă dar prost informaţi sau care îşi iau informaţiile din surse dubioase şi uneori chiar din opere de ficţiune!

O încălcare a regulilor existente, în sensul grăbirii obţinerii unui vaccin şi o eşuare a primului candidat licenţiat va fi o dovadă zdrobitoare împotriva vaccinurilor în general, greu de combătut ulterior! 

Revenind la iniţiativa Trump, de accelerare a producerii unui vaccin, conform scenariului adoptat, întreaga populaţie a SUA urmează a deveni subiecţi într-un studiu clinic, cu bune şi cu rele! Chiar şi în condiţiile date, în care eficacitatea acceptabilă va fi scăzută la doar 50% (!) câştigul de timp, previzionat oficial ca urmare a încălcării procedurilor actuale, a fost estimat doar la câteva luni. Exista un hău imens între timpul necesar dezvoltării unui vaccin – de minim 10 ani şi termenul autoimpus, de numai 2 ani de la descoperirea virusului SARS-CoV-2!!  

Un exemplu autohton, de forţare politică a producerii unui vaccin s-a produs în Romania, continuându-se producerea unui lot de vaccin antigripal cu încălcarea procedurilor de siguranţă. Forţarea respectivă a pus o piatră de cavou pe linia de producţie de la Institutul Cantacuzino iar pandemia actuală demonstrează, încă o dată, de ce o asemenea intituţie strategică ar fi trebuit să fie funcţională în România.

Avem vaccin, putem să-l şi distribuim?

Depinde de vaccin. Sub umbrela termenului de vaccin anti-COVID se înghesuie azi 340 de posibile soluţii tehnice aflate în diverse etape de studiu. În funcţie de soluţia abordată, de calea de administrare, forma de prezentare etc, exista practic o imensă varietate de condiţii privind producerea, stocarea şi distribuirea vaccinului/vaccinurilor. Distribuţia poate necesita, de la caz la caz, de la condiţii uzuale până la condiţii extreme, care presupun disponibilitatea asigurării unui lanţ de frig de -50 de grade C, cu respectarea normelor de bună practica în distribuţie. Atât doar ca în prezent, încă nu ştim despre ce fel de vaccin anti-COVID-19 vom avea şi, mai mult, dacă vom avea vreodată un astfel de vaccin. Spre exemplu, studiile privind un vaccin anti-HIV sau anti-malarie, durează de multe decenii, fără a fi încununate de succes.

Revenind la controversele americane, preşedintele Trump declara că în SUA „suntem gata să distribuim imediat vaccinul într-o vastă secţiune a ţării noastre”. Este drept, întreaga acţiune de asigurare a unui vaccin anti-COVID este tratată ca o operaţiune militară, condusă de un amiral şi beneficiind de infrastructura uneia din cele mai vaste armate a globului.    

În loc de concluzie 

Am rezerve faţă de aşteptările şi chiar optimismul de a beneficia de un vaccin eficace şi sigur, înainte de cel puţin mai devreme de un an.

„Confuzul” dr. Redfield, directorul agenţiei federale CDC, în stilul său voit ezitant, pentru a evita contrazicerea şefului său direct, preşedintele SUA, a reuşit însă transmiterea unui mesaj savuros, dar cât se poate de real. El a declarat senatorilor: „Aş putea chiar să spun că această mască de faţa mea îmi garantează mai mult protecţia împotriva COVID decât vaccinul anti-COVID”! Asta pentru simplul motiv că acest vaccin încă nu există, completez eu spusele sale, pe care nu ar fi putut să le rostească fără a-şi atrage demiterea!

De aceea, preocupările Guvernului Orban şi a mass-media privind acest vaccin şi a oricărui subiect derivat, cum ar fi imposibila producere în România, modul şi strategiile de distribuire, numărul persoanelor care urmează a fi vaccinate, trebuie să fie temporar lăsate în umbra celor care vizează respectarea măsurilor de igienă care să îngreuneze transmiterea virusului şi adaptarea infrastructurii de îngrijiri de sănătate la realităţile unei pandemii, aşa cum este cea de SARS-CoV-2.