Imunoterapia mobilizează organismul să învingă cancerul

Imunoterapia este un nou tip de tratament care măreşte rata de supravieţuire a bolnavilor cu cancer şi le oferă o calitate mai bună a vieţii. Spre deosebire de terapiile clasice, care ţintesc direct tumoarea, medicamentele imuno-oncologice nu o distrug direct, ci o fac să devină victima sistemului imunitar al organismului, stimulat să devină eficient împotriva neoplaziilor

Primul medicament imuno-oncologic cu decontare prin Casa Naţională de Asigurări de Sănătate (CNAS) a fost aprobat în România, în luna mai, anul acesta. „Într-adevăr, de aproximativ o lună avem la dispoziţie unul dintre medicamentele imuno-oncologice aprobate atât la nivel european, cât şi american, pentru melanomul malign metastazat“, explică dr. Cătălin Costovici, medic primar oncolog de la Centrul Medical al Academiei Române.

Cum funcţionează imunoterapia

Spre deosebire de terapiile clasice, precum chimioterapia, care ţintesc direct tumoarea, imunoterapia se bazează pe stimularea imunităţii să elimine singură această tumoare. „În linii mari, medicamentul nu acţionează direct asupra celulelor tumorale, ci indirect, prin stimularea mecanismelor imune antineoplazice ale organismului. Celulele tumorale exercită, în general, o acţiune imunosupresivă, de blocare a activităţii populaţiilor limfocitare. Cu alte cuvinte, pun frână imunităţii. Acest tip nou de moleculă reactivează, practic, aceste celule implicate în apărare, în general, şi în apărarea antitumorală. în special, prin deblocarea acestei frâne şi punerea în mişcare a celulelor imunocompetente“, afirmă medicul primar oncolog Cătălin Costovici.

Care este rolul sistemului imunitar şi cum anume poate fi stimulat să fie eficient împotriva cancerului explică dr. Răzvan Curcă, medic primar oncolog la Spitalul Judeţean de Urgenţă din Alba Iulia, care s-a întors recent de la congresul anual American Society of Clinical Oncology – ASCO 2017, care s-a desfăşurat la începutul lunii iunie. „Imuno-oncologia este o nouă paradigmă în tratamentul oncologic, care se bazează pe propria noastră imunitate. Imunitatea reprezintă, în fond, mecanismul prin care organismul caută să se apere de agresorii din mediul extern, care nu ne sunt proprii: bacterii, microorganisme, virusuri sau tumori canceroase“, afirmă dr. Curcă.

Primul pas pentru ca imunitatea să acţioneze este conştientizarea „duşmanului“: „Cu cât ceea ce este detectat de sistemul imunitar este mai străin organismului şi mai diferit de celulele noastre proprii, cu atât răspunsul imun va fi mai rapid şi mai puternic“. Depistarea agresorilor este sarcina unor celule specializate care încearcă să determine dacă există o problemă şi să o elimine. „Celulele tumorale sunt parţial străine, întrucât provin din celule normale, care sunt modificate. Aceste celule parţial străine reprezintă surse de antigeni, care sunt recunoscuţi de celulele specializate. Odată ce au fost recunoscuţi antigenii străini, celulele specializate se activează şi transmit informaţia către limfocite“, mai spune dr. Răzvan Curcă.

Limfocitele sunt „trupele“ folosite în războiul imun. La rândul lor, aceste limfocite au diferite specializări care le fac mai importante pentru un anume tip de sarcină. „Spre exemplu, aşa cum într-o armată există diverse arme – infanterie, aviaţie – în momentul în care informaţia vine de la celula care are antigeni către limfocitul T, cel care procesează primar informaţia, acest limfocit poate trimite nişte semnale să se activeze imunitatea“, mai spune dr. Răzvan Curcă.

Celulele T recunosc antigenul iniţial prezentat, iar dacă îl găsesc la nivelul celulei tumorale, distrug respectiva celulă. „În mod simplist, acesta este mecanismul după care funcţionează imuno-oncologia“. 

Când tumoarea se deghizează

Tumoarea nu stă nici ea degeaba, ci încearcă să supravieţuiască deghizându-se. „În acest sens, putem face o analogie cu bacteriile şi cu antibioticele. Bacteriile caută să se multiplice, infecţia să îşi continue cursul, iar antibioticul îşi propune să distrugă bacteria. Dar ştim cu toţii că multirezistenţa la antibiotice este o problemă mondială, pentru că celula respectivă încearcă să supravieţuiască şi să găsească metode pentru a nu fi distrusă. Exact acelaşi lucru încearcă să îl facă şi celulele tumorale, iar aceste încercări se manifestă la toate palierele răspunsului imun“.

Cu cât celulele tumorale sunt mai asemănătoare cu cele ale corpului, cu atât pot fi detectate şi distruse mai greu de imunitate. „Cea mai diferită tumoare, cu cel mai mare potenţial de a produce antigeni, este melanomul malign. Aceste tumori acumulează cele mai multe modificări genetice, ceea ce poate induce apariţia de mai mulţi antigeni – vorbim de sute sau chiar mii de modificări genetice faţă de celulele normale, în cazul melanomului malign metastatic“.

O altă situaţie este reprezentată de faptul că, deşi armata este gata de „război“, tot mai există o cale prin care tumoarea reuşeşte să scape, şi anume: în momentul în care un limfocit T se leagă de ţintă, anumite tipuri de tumori reuşesc să aplice în paralel o frână limfocitului T. „Limfocitul se fixează pentru a distruge celula tumorală, dar aceasta îi dă un semnal exact opus, de tipul «inactivează-te». Practic, răspunsul imun nu are finalitate. În această etapă acţionează majoritatea medicamentelor imuno-oncologice pe care le avem în acest moment“, conchide dr. Curcă.

Melanomul malign a fost, până în 2011, poate cea mai mare frustrare a medicilor oncologi, pentru că, vreme de aproape 30 de ani, nu a apărut nimic nou în tratamentul acestei boli grave. „Şi au fost sute de încercări şi de combinaţii. Şi dintr-o dată, a apărut imuno-oncologia, cu indicaţie pentru melanomul malign metastatic şi acela a fost, practic, punctul de început al imuno-oncologiei“.

Mecanism valabil pentru toate tipurile de cancer

Acest mecanism al imunităţii este valabil pentru toate tipurile de cancer, nu doar pentru melanom, adaugă dr. Răzvan Curcă. „Este un mecanism comun, în care nu îţi propui să distrugi tumoarea, ci să o faci să devină victima imunităţii, pe care reuşeşti să o faci eficientă. Prin acest mecanism comun, vom vedea că, în timp, vor apărea foarte multe indicaţii terapeutice ale imuno-oncologiei, în foarte multe tipuri de tumori. Deja, pentru agentul imuno-oncologic nivolumab, avem şase indicaţii terapeutice înregistrate în trei ani: melanom malign metastatic, cancer pulmonar, cancer renal, cancere din sfera ORL, limfoame Hodgkin şi cancerul de vezică urinară. Şi vor mai urma şi altele, sunt convins. Aşadar, lărgindu-se spectrul de indicaţii terapeutice, numărul de beneficiari de pe urma imuno-oncologiei este în creştere continuă“.

Cât de eficientă e noua terapie

„Cum fiecare organism are propriile particularităţi, desigur că răspunsul la terapia imuno-oncologică este individual. Aproximativ 30% din pacienţii cu melanom metastatic trataţi cu acest gen de terapie sunt responderi (n.r. – au reacţionat pozitiv la tratament), dintre care răspunsuri complete au fost evidenţiate la aproape 10%-15% din pacienţi, ceea ce este extraordinar“, apreciază dr. Cătălin Costovici. Acesta adaugă că răspuns complet înseamnă dispariţia cu totul a semnelor clinice şi imagistice de boală.

„În cazul melanomului, există deja o combinaţie de imunoterapie care face ca procentul să crească la 60%-70% rata de răspuns, iar procentul de remisiuni complete – la 25% din pacienţi“, spune, la rândul său, dr. Răzvan Curcă.

Prin comparaţie, în chimioterapie, răspunsul complet în melanomul malign metastatic aproape că nu există. „Chimioterapia nu aduce chiar niciun beneficiu. Tot ceea ce putem noi ca medici să facem este să ţinem boala în loc pentru ca aceasta să nu mai avanseze“, explică dr. Cătălin Costovici.

”Prin chimioterapie circa 10-20% din pacienţi au o rată de răspuns, însă pe durată scurtă, de 3-6 luni şi nu avem pacienţi cu răspuns complet. Pe când în imunoterapie procentul de pacienţi care răspund rămâne constant, iar după 3-4 ani cancerul nu mai recidivează“, apreciază dr. Răzvan Curcă. Aşadar, două sunt lucrurile bune pe care imunoterapia le aduce pacienţilor: procentul celor care răspund la tratament este mai mare, iar acest răspuns este unul care se menţine pe termen lung, conchide dr. Răzvan Curcă.

Şi efectele secundare în cazul imunoterapiei sunt mai mici decât în cazul chimioterapiei şi pot fi de natură autoimună la nivelul pielii, ficatului sau intestinelor. Studiile de până acum au arătat că proporţia efectelor toxice în cazul tratamentului imuno-oncologic este sub 10%, mai mic decât în cazul terapiilor clasice şi nu pun în pericol viaţa pacientului.

Cât priveşte durata tratamentului cu imunoterapice, nu se poate spune că există un interval de timp anume. „Există situaţii în care tratamentul se poate prelungi multe luni, după cum există şi situaţii de nonresponderi, ca şi situaţii în care, după obţinerea răspunsului complet se sistează tratamentul. În principiu, după un interval liber de două-trei luni, în care poate există o pseudoagravare a bolii, se pot trage concluzii legate de eficienţa sau noneficienţa terapiei“, conchide dr. Costovici. Costurile unei imunoterapii sunt considerabile şi ajung la 6.000-7.000 de euro lunar.

4.000 de bolnavi de cancer pulmonar ar avea nevoie de imunoterapie

Aceeaşi clasă de substanţe imuno-oncologice indicate pentru melanomul malign metastazat sunt eficiente şi în tratarea cancerului de plămâni, însă pentru acest din urmă tip de cancer tratamentul nu este încă decontată de stat. În prezent, există 4.000 de bolnavi de cancer pulmonar în România care ar avea nevoie de imunoterapie, dar dosarul depus la CNAS pentru decontare nu a primit încă o decizie, precizează dr. Curcă.

Un astfel de tratament ajunge, în prezent, la un cost de 7.000 de euro pe lună. De altfel, dintre pacienţii cu cancer pulmonar în stadiu metastatic – adică 75% din numărul total al bolnavilor de cancer pulmonar –, cel puţin două treimi ar avea nevoie de medicamente imunooncologice.

Când pot spera pacienţii cu cancer de plămâni că vor intra pe tratament decontat? „Probabil că în maximum două-trei luni, va fi disponibil cel puţin un medicament imuno-oncologic şi pentru cancerul pulmonar metastatic. În acest moment, indicaţia terapeutică a imunoterapiei deja disponibile rămâne linia a doua de tratament, după eşecul chimioterapiei clasice. În ciuda optimismului, rata de răspuns terapeutic a tratamentului imuno-oncologic în cancerul pulmonar metastatic este în jur de 15%-20%“, apreciază dr. Cătălin Costovici.

Viitorul tratamentelor anticancer

Noutăţile Congresului ASCO 2017 au fost legate, în principal, de imunooncologie, dar şi de terapiile target, apreciază dr. Cătălin Costovici.  „Extinderea imunoterapiei la din ce în ce mai multe tipuri de tumori; caracterizarea din ce în ce mai profundă a tumorilor din punctul de vedere al mutaţiilor genetice şi iniţierea terapiilor în funcţie de acestea; încercarea de limitare a numărului standard de secvenţe de chimioterapie în funcţie de caracteristicile de risc ale bolii; monitorizare şi caracterizarea tumorii prin biopsie lichidă versus biopsie de ţesut precum şi aprecierea răspunsului terapeutic pe această cale; modificări de standard terapeutic în cateva localizări ale bolii“, enumeră dr. Costovici.

Inteligenţa artificială intră în oncologie

Inteligenţa artificială începe să-şi facă simţită prezenţa şi în oncologie, apreciază dr. Marius Geantă, preşedintele Centrului pentru Inovaţie în Medicină, care a participat şi el la ASCO 2017. „IBM Watson for Oncology a anunţat în premieră date despre nivelul de concordanţă între diagnosticul de cancer pus de Watson şi diagnosticul de cancer pus de un medic oncolog. Datele arată astfel: la Manipal Comprehensive Cancer Centre din Bangalore, India - acurateţe de 96% în cancerul pulmonar, 81% pentru cancerul de colon şi 93% pentru cazurile de cancer colorectal; la Bumrungrad International Hospital, Thailanda - rată medie de concordanţă de 83% pentru cancerul colorectal, pulmonar, de sân şi gastric; studiu în Coreea de Sud - pentru cancerul de colon planurile de tratament au coincis în 73% din cazuri, pe când în afectările colonului doar în 49%“, detaliază dr. Marius Geantă.

Datele sunt în măsură să susţină ideea ca medicii oncologi să se ajute de acest tip de soluţii tehnologice pentru a formula mai repede şi cu precizie mai mare diagnosticul de cancer, în contextul în care informaţia ştiinţifică îşi dublează volumul la fiecare 3 ani, adaugă acesta. 

Aplicaţie care alertează medicii

O altă noutate prezentată la ASCO 2017, la începutul lunii iunie, a fost Programul web STAR (Symptom Tracking and Reporting), care poate prelungi cu cinci luni viaţa bolnavilor cu cancer metastatic. „Aplicaţia presupune monitorizarea în timp real a pacienţilor suferinzi de cancer în fază terminală. Aceasta alertează direct medicii şi asistentele via e-mail, astfel putându-se acorda ajutorul necesar într-un timp cât mai scurt“, explică dr. Geantă.

La studiul pentru stabilirea eficienţei unui astfel de sistem au participat 766 de pacienţi, iar cei ce au folosit aplicaţia web – grupul de intervenţie – au avut o rată de supravieţuire de 31,2 luni, faţă de 26 de luni, în cazul celor care nu au utilizat-o. „Datele sunt importante, pentru că o creştere a supravieţuirii cu cinci luni se întâlneşte, de exemplu, doar în cazul medicamentelor foarte performante“. 

În opinia medicului Marius Geantă, o a treia noutate o reprezintă noua generaţie de imunoterapii, bazată pe aşa-numitele celule CAR T – limfocite T cu receptor chimeric pentru antigen. „Acest tip de imunoterapie a arătat rezultate promiţătoare în mielomul multiplu, într-un studiu de faza I, fără braţ de control, în care au fost trataţi cu CAR T un număr de 35 de pacienţi, dintre care 33 au avut o remisie evidentă a simptomelor în primele două luni după tratament; 18 dintre ei au avut remisia completă, timp de 6 luni, şi 14 îndeplinesc condiţiile pentru remisia completă riguroasă, adică lipsa oricărei celule tumorale în măduva hematopoietică şi absenţa proteinelor specifice tumorale în sânge.“

Cât priveşte viitorul în tratamentul diverselor tipuri de cancer, cei mai mulţi medici oncologi sunt de părere că acesta va fi unul complex. „Se aşteaptă o caracterizare cât mai completă a tumorilor şi, în funcţie de caracteristicile acesteia, o terapie secvenţială conform mutaţiilor identificate, dar şi perfecţionarea imunoterapiei, cu ameliorarea rezistenţelor terapeutice sau, mai mult decât atât, o asociere a imunoterapiei cu terapia ţintă, cu toate că până în acest moment, studiile de asociere au evidenţiat o toxicitate considerabilă“, apreciază dr. Cătălin Costovici. Oncologul adaugă că, de asemenea, viitorul va aduce, cu siguranţă, identificarea de biomarkeri credibili, care vor recomanda un anume gen de terapie sau de asocieri terapeutice.